卡內基梅隆大學的研究人員開發了一種生物3D膠原蛋白技術，可以構造出人類心臟的全部功能部件。（圖：卡內基梅隆大學工程學院）



撰文 | 孫一丹 湯佩蘭

8月2日，美國卡內基梅隆大學 Adam Feinberg 領導的研究團隊在《科學》（Science）刊發的一項研究中宣布，該團隊設計出 FRESH2.0 打印系統，并且通過該技術成功地獲得具有收縮能力的左心室。

“這是生物3D打印技術對再生醫學和器官再造科學發展的一個重大貢獻。” 清華大學機械工程系教授孫偉對《知識分子》表示，構建內含血管通道的功能性心肌組織，一直是心肌組織工程的難點。這次創新證明 3D 打印可以構建具有微通道的心肌組織，通過皮下培養形成血管內通道，在外界刺激下實現功能收縮。

“3D打印” 最初是通過粘合劑材料作為 “墨水” 逐層堆積獲得三維物體，近年來隨著技術的發展和 “墨水” 種類的豐富，3D 打印技術被應用于越來越多的領域：小到服裝玩具，大到汽車和航空航天材料。利用細胞、生長因子等生物活性材料作為 “墨水” 在水凝膠中打印的 “3D 生物打印” 在研發藥物、制造器官中開始嶄露頭角，已有實驗成功運用 3D 生物打印軟骨組織修復膝關節軟骨缺陷。但是目前為止仍然無法通過 3D 打印技術構建具有功能的整個器官。

2019年4月，特拉維夫大學（TAU）的 Tal Dvir 團隊利用由患者組織處理獲得的心肌細胞和內皮細胞，在加入細胞質基質的水凝膠中制造出了櫻桃大小的全球首例3D打印出完整結構的心臟。不過，孫偉評論稱，該心臟 “貌似不等于神似”，并不具備心臟的生理功能。

在最新的這一研究中，Adam Feinberg 團隊設計出 FRESH2.0 打印系統，采用心肌細胞和膠原蛋白雙材料的印刷策略，打印出了一個左心室模型，并進一步分析了該模型的功能，觀察到了心率失常相關的電生理行為和心室收縮現象。

FRESH2.0 打印系統是基于膠原蛋白的成功利用而開發的。膠原蛋白在細胞質基質中起著維持細胞結構、提供粘附、傳導信號等作用，是作為 “支架” 的理想材料。

研究者改良了生物材料在水凝膠中的組裝機制——利用酸堿度變化驅動生物材料的自組裝，與傳統的熱驅動相比，酸堿度驅動組裝解決了傳統水凝膠柔軟、支持力度不夠的問題，允許使用更強濃度的膠原作為墨水從而增強機械性能，更有利于復雜結構的制造。不僅如此，研究者改良了凝膠微粒的生產工藝，減少了凝膠微粒的直徑和分散程度，并且將凝膠微粒形狀調整成了均勻球狀形態，從而將印刷的分辨率提升了一個數量級。這兩項改進實現了在水凝膠中印刷精準膠原蛋白。

為了證明 FRESH2.0 打印系統的功能，研究者先將印刷物植入小鼠皮下，結果顯示其能夠生成完整的血管網。該系統又打印出了具有收縮能力的左心室和能夠承載生理壓力的三尖瓣，這表明膠原結構在人體中的機械完整性。通過灌注，驗證了血管網的暢通性。最后打印出新生兒比例的人體心臟膠原模型，由此證明 FRESH2.0 打印大型結構能力。

那么，這是否證明 FRESH2.0 可以打印功能齊全的心臟了呢？Adam Feinberg 表示目前仍有許多挑戰需要克服，例如打印所需的數十億細胞。目前，FRESH2.0 作為打印系統，有能力構建模型，有潛力成為研究器官結構、機械強度和生物學特性的強有力工具。

對 3D 打印心臟的未來，孫偉認為，“我們也許永遠不要期待用 3D 打印可以直接打印出具有生理功能的心臟。” 為何這么說？

孫偉補充說，隨著生物 3D 打印技術的發展，新穎生物墨水的使用，干細胞和細胞生物學的突破，有可能用生物 3D 打印技術打印出心臟再生所需的生物學模型，然后在此基礎上，通過細胞生物學和發育生物學的交叉融合，最終實現心臟再造。

“我樂觀估計我們離這一天大概還需要15年的努力。” 孫偉最后預測道。



參考資料：

1. Lee, A. etal., 3D bioprinting of collagen to rebuild components of the human heart. Science 365, no. 6452 (2019): 482-487

2. Hong, N. etal., 3d Bioprinting and Its in Vivo Applications. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials 106, no. 1 (2018): 444-59.

3. Noor, N. etal., 3d Printing of Personalized Thick and Perfusable Cardiac Patches and Hearts. Advanced Science 6, no. 11(2019): 1900344.